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動物由来薬剤耐性菌モニタリング(JVARM)

概要

JVARM(Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring System)は、1999年より農林水産省が全国の家畜保健衛生研究所とネットワークを構築して行っている動物分野での薬剤耐性菌の全国的な動向調査であり、WHOの薬剤耐性菌の報告書(Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014)において動向調査事例の一つとして例示されており、世界的にも重要な情報を提供している。

図1 動物由来薬剤耐性菌モニタリングの概要

図1 動物由来薬剤耐性菌モニタリングの概要

図2 農場の家畜由来薬剤耐性菌モニタリング

図2 農場の家畜由来薬剤耐性菌モニタリング

図3 と畜場の家畜由来薬剤耐性菌モニタリング

図3 と畜場の家畜由来薬剤耐性菌モニタリング

JVARMでは、(1)抗菌剤の使用量(販売量から推計)、(2)健康家畜由来の指標菌と食品媒介性病原細菌の薬剤耐性調査、及び(3)病畜由来の病原細菌(野生流行株)の薬剤耐性調査の3つの調査を行い、動物用抗菌剤の有効性を確認するとともに、人医療への影響を考慮した薬剤耐性に関するリスク評価・リスク管理の基礎資料が提供されている(図1、2、3)。これらのJVARMの調査結果は、農林水産省動物医薬品検査所のウェブサイト [28]において公表されている。また、2016年度には、我が国の薬剤耐性(AMR)対策アクションプランの戦略に従って水産動物の薬剤耐性菌調査の強化及び愛玩動物の薬剤耐性菌調査方法に関する検討を行った。

抗菌剤販売量調査内容

「動物用医薬品等取締規則」(平成16年農林水産省令第107号)第71条の2の規定に基づく製造販売業者からの動物用医薬品の取扱数量の届出により、毎年、動物用抗菌剤販売量調査を行っている。2000年から、系統ごと、剤型ごとの製造販売量に加え、有効成分ごと、投与経路ごとの販売量及び動物種ごとの推定販売量に関する調査を実施している。OIE抗菌剤使用量の動向に関する陸生動物衛生規約(6.8章)[29]でも述べられているように、世界各国の使用量を把握し比較するためには、動物種ごとの有効成分の使用量についての成績が求められていることから、当該調査結果をもとに報告されている。

薬剤耐性調査内容

野外流行株の調査については、都道府県の家畜保健衛生所等が病性鑑定材料から分離・同定した菌株を、動物医薬品検査所でCLSIに準拠した微量液体希釈法によりMICを測定している。また、食品媒介性病原細菌及び指標細菌の調査については、1999年から、家畜保健衛生所が、農場における肉用牛、豚、肉用鶏及び採卵鶏由来の糞便から食品媒介性病原菌としてサルモネラ及びカンピロバクター、指標細菌として大腸菌及び腸球菌を分離し、薬剤感受性を調査している。なお、菌株の分離・同定及び薬剤感受性試験に関しては、動物医薬品検査所で毎年、研修を実施することにより、標準化を図るとともに、サンプルの由来農場、採材日、治療用抗菌剤及び抗菌性飼料添加物の使用状況等の調査を併せて実施している。なお、食品媒介性病原細菌及び指標細菌の調査については、後述のように、2016年度から、農場での採材からと畜場及び食鳥処理場での採材に移行している。
調査対象の抗菌性物質は、2016年現在、アンピシリン、セファゾリン、セフォタキシム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、エリスロマイシン、タイロシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、コリスチン、バシトラシン、バージニアマイシン、サリノマイシン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、トリメトプリム等で、動物専用抗菌剤、人体兼用抗菌剤、抗菌性飼料添加物等で重要と思われる成分を広く対象としている。なお、調査対象の抗菌性物質は、過去の調査及びOIEの陸生動物衛生規約(6.7章)[30]に準拠し、菌種ごとに選定している。

薬剤耐性調査実施体制

現在、全国の都道府県には170箇所の家畜保健衛生所があるが、これらの家畜保健衛生所の協力により、全国的なJVARMネットワークが構築されている。まず、野外流行株については、家畜保健衛生所が病畜から菌株の分離・同定を行い、動物医薬品検査所がMICの測定を行っている(図2)。一方、健康家畜由来の食品媒介性病原細菌及び指標細菌については、家畜保健衛生所が対象家畜の糞便から菌の分離・同定を行った後、MICの測定を行い、動物医薬品検査所で、送付された成績の集計、分析等を行い、JVARM成績として公表してきた(2000年から2016年)。
一方、「と畜場及び食鳥処理場」は、糞便の集約的な採取が可能で、より食品に近いことから、欧米においても薬剤耐性菌モニタリングの検体採取場所とされている。このため、2012年度に「と畜場及び食鳥処理場」における健康家畜の糞便サンプリングを開始(図3)するとともに、2016年度に農場における糞便サンプリングを中止することにより、健康家畜由来の食品媒介性病原細菌及び指標細菌のモニタリングは、「と畜場及び食鳥処理場」からのサンプリングに移行した。
なお、JVARMで収集した分離株については動物医薬品検査所で保存を行うとともに、薬剤耐性株の分子疫学的調査のために、遺伝学的性状の解析、薬剤耐性機構の解明等を行っている。また、抗菌性飼料添加物については、独立行政法人 消費安全技術センター(FAMIC)で分析等を実施している。JVARMで得られた成績は、毎年、動物医薬品検査所のホームページに公表されるとともに、食品安全委員会におけるリスク評価への活用やリスク管理を講じるための科学的知見として利用されている。

抗菌剤販売量調査実施体制

毎年1月1日から12月31日の各製造販売業者における抗菌剤販売量を所定の報告様式により動物医薬品検査所に提出する。集計結果は、「動物用医薬品、医薬部外品及び医療機器販売高年報」として動物医薬品検査所のウェブサイトに公表されている。

図4 抗菌剤販売量調査実施体制

図4 抗菌剤販売量調査実施体制

JANISとの連携

2012年度より、JVARMと人医療現場での薬剤耐性菌のモニタリングであるJANISとの連携を進めており、JVARMで収集した健康家畜由来大腸菌のデータをJANISのデータと比較可能な形式に変換し、その結果をアンチバイオグラムとして動物医薬品検査所のウェブサイトで公表している [31]。これにより、ヒトと動物の薬剤耐性菌の動向を比較することが可能となっている。

図5 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌の第3世代セファロスポリン耐性率の比較

図5 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌の第3世代セファロスポリン耐性率の比較

ヒト由来株と肉用鶏由来株の第3世代セファロスポリン耐性率は2011年まで共に増加傾向にあったが、2012年以降肉用鶏では激減した。これは一部の孵卵場における第3世代セファロスポリンの適応外使用が、JVARMの成績を関係団体に示し、第3世代セファロスポリンの適応外使用を取りやめるよう指導したことが要因と考えられる [32]。 一方、ヒトでは、その後も増加傾向が続き、ヒトと肉用鶏では異なる傾向が認められている。

図6 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌のフルオロキノロン耐性率の比較

図6 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌のフルオロキノロン耐性率の比較

ヒト由来株では2003年から2013年まで一貫してフルオロキノロン耐性率の増加傾向が認められる一方、家畜由来株のフルオロキノロン耐性率は低率に推移し、ヒトと家畜では異なる傾向が認められた。

今後の展望

JVARMの主な課題は、1)養殖水産動物のモニタリング対象魚種が限定的であること、2)愛玩動物のモニタリングが未実施であること、3)薬剤耐性遺伝子(ARG)の調査・解析が限定的であること、4)ヒト用抗菌薬の愛玩動物への使用量の調査を行っていないことの4点である。今後もJVARMで従来実施している畜産分野におけるモニタリングを継続するとともに、2017年からは課題に対応し1)養殖水産動物におけるモニタリング対象魚種の拡大、2)愛玩動物のモニタリングの実施、3)次世代シークエンサーを用いた全ゲノム解析等も含めた薬剤耐性遺伝子の解析、4)ヒト用抗菌薬の愛玩動物への使用量の調査方法の検討を進める。さらに、ワンヘルス動向調査推進のため、院内感染対策サーベイランス事業(JANIS)と全ゲノム解析データの比較等遺伝子レベルでの連携を深めていく予定である。他分野と連携することにより薬剤耐性菌伝達過程の解明を進め、リスク評価やリスク管理の根拠となるデータが集積されると考えられる。