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動物由来薬剤耐性菌モニタリング(JVARM)

概要

JVARM(Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring System)は、1999 年から農林水産省が全国の家畜保健衛生所とネットワークを構築して行っている動物分野での薬剤耐性菌の全国的な動向調査であり、WHO の薬剤耐性菌の報告書(Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014)において動向調査事例の一つとして例示されており、世界的にも重要な情報を提供している。

図1 動物由来薬剤耐性菌モニタリングの概要

図1 動物由来薬剤耐性菌モニタリングの概要

図2 健康家畜(と蓄場及び食鳥処理場)由来の薬剤耐性菌モニタリング体制

図2 健康家畜(と蓄場及び食鳥処理場)由来の薬剤耐性菌モニタリング体制

図3 病畜由来の薬剤耐性菌モニタリング体制

図3 病畜由来の薬剤耐性菌モニタリング体制

JVARM では、(1)抗菌剤の使用量(販売量から推計)、(2)健康家畜由来の指標菌と食品媒介性病原細菌の薬剤耐性調査、及び(3)病気動物由来の病原細菌(野外流行株)の薬剤耐性調査の 3 つの調査を行い、動物用抗菌剤の有効性を確認するとともに、人医療への影響を考慮した薬剤耐性に関するリスク評価・リスク管理の基礎資料を提供している(図 1、2、3)。これらの JVARM の調査結果は、農林水産省動物医薬品検査所のウェブサイトにおいて公表されている。また、2016 年度には、我が国の薬剤耐性(AMR)対策アクションプランの戦略に従って水産動物の薬剤耐性菌調査の強化及び愛玩動物の薬剤耐性菌調査方法に関する検討を行い、2017 年度に、疾病にり患した犬・猫由来の薬剤耐性菌調査(図 4)を 2018 年度に健康な犬・猫由来の薬剤耐性菌調査を開始した。

図4 疾病にり患した犬・猫由来の薬剤耐性モニタリング体制(2017 年度~)

図4 疾病にり患した犬・猫由来の薬剤耐性モニタリング体制(2017 年度~)

抗菌剤販売量調査内容

「動物用医薬品等取締規則」(平成 16 年農林水産省令第 107 号)第 71 条の 2 の規定に基づく製造販売業者からの動物用医薬品の取扱数量の届出により、毎年、動物用抗菌剤販売量調査を行っている。2001 年から、系統ごと、剤形ごとの製造販売量に加え、有効成分ごと、投与経路ごとの販売量及び動物種ごとの推定販売量に関する調査を実施している。調査当初は 1,000 トン以上の販売量があり、その後減少傾向を示していたが、この数年は増加傾向が見られている(図 5)。2018 年度報告書から全ての分野で使用量(販売量)が重量(トン)で示され、他の分野と総量について比較が可能となった。ヒトではセファロスポリン系及びフルオロキノロン系が多いのに対し、動物ではテトラサイクリン系及びアミノグリコシド系が多かった。また、農薬では総重量は人や動物より少なく、その中ではオキソリン酸及びストレプトマイシンが多かった。

図5 動物用抗菌剤販売量の系統別推移(2001 年~2017 年)

図5 動物用抗菌剤販売量の系統別推移(2001 年~2017 年)

今年度から全ての分野で使用量(販売量)が重量(トン)で示され、他の分野に比べてヒトではセファロスポリン系及びフルオロキノロン系が多いのに対し、動物ではテトラサイクリン系及びアミノグリコシド系が多かった。また、農薬では総重量は人や動物より少なく、その中ではオキソリン酸及びストレプトマイシンが多かった。
抗菌剤の使用量の比較においては、総重量による比較とは別に、投与される対象の量を考慮した量による比較も有用である。ヒトでは WHO が DDD(defined daily dose)を設定しており、ヒト間の比較では DID(DDDs/1,000 inhabitants/ day)が用いられることが多いが、動物では、数 10gの雛から 600kg を超える乳牛と動物種によって体重の幅が広く、統一された DDD は設定されていない。そのため、動物の量をバイオマス重量として評価し、バイオマス重量あたりの使用量が用いられることが多いが、その算出方法は国や地域がそれぞれ設定しており、統一されていない。しかし、OIE が動物用抗菌剤の使用量データの収集にあたりバイオマス重量の算出法を提案しており、欧州では一部の家畜(牛、豚及びブロイラー)の DDD を設定して共有しようとする動きもあることから、今後統一された評価方法に向かって動いていくと考えられる。

薬剤耐性調査内容

家畜における野外流行株の調査については、都道府県の家畜保健衛生所等が病性鑑定材料から分離・同定した菌株を、動物医薬品検査所で CLSI に準拠した微量液体希釈法により MIC を測定している。また、食品媒介性病原細菌及び指標細菌の調査については、1999 年から、家畜保健衛生所が、農場における肉用牛、豚、肉用鶏及び採卵鶏由来の糞便から食品媒介性病原菌としてサルモネラ及びカンピロバクター、指標細菌として大腸菌及び腸球菌を分離し、薬剤感受性を調査している。なお、菌株の分離・同定及び薬剤感受性試験に関しては、動物医薬品検査所で毎年、研修を実施することにより、標準化を図るとともに、サンプルの由来農場、採材日、治療用抗菌剤及び抗菌性飼料添加物の使用状況等の調査を併せて実施している。なお、食品媒介性病原細菌及び指標細菌の調査については、後述のように、2016 年度から、農場での採材からと畜場及び食鳥処理場での採材に移行している。
調査対象の抗菌性物質は、2017 年までの調査では、アンピシリン、セファゾリン、セフォタキシム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、エリスロマイシン、タイロシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、コリスチン、バシトラシン、バージニアマイシン、サリノマイシン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、トリメトプリム等で、動物専用抗菌剤、ヒトと動物の両方で使用されている抗菌剤、抗菌性飼料添加物等で重要と思われる成分を広く対象としている。なお、調査対象の抗菌性物質は、過去の調査及び OIE の陸生動物衛生規約(6.7章)[文献 4 ]に準拠し、菌種ごとに選定している。
また、2017 年の愛玩動物の調査は、「愛玩動物薬剤耐性(AMR)調査に関するワーキンググループ」の検討結果を参考に調査方法を決定しており、疾病にり患した犬及び猫の尿、生殖器、皮膚、耳から分離されたグラム陰性菌(大腸菌、クレブシエラ属菌等)及びグラム陽性菌(コアグラーゼ陽性スタフィロコッカス属菌、腸球菌)の菌株を臨床検査機関から収集し、検査受託機関において CLSI に準拠した微量液体希釈法により MIC を測定した。調査対象の抗菌剤物質は、家畜の調査で対象としている薬剤に愛玩動物の臨床現場で使用される薬剤を勘案して追加しており、アンピシリン、オキサシリン(スタフィロコッカス属菌のみ)、セファゾリン、セファレキシン、セフォキシチン(スタフィロコッカス属菌のみ)、セフメタゾール(グラム陽性菌のみ)、セフォタキシム、メロペネム(グラム陰性菌のみ)、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン(グラム陰性菌のみ)、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン(グラム陽性菌のみ)、アジスロマイシン(グラム陽性菌のみ)、コリスチン(グラム陰性菌のみ)、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、ホスホマイシン(グラム陰性菌のみ)、スルファメトキサゾール・トリメトプリム(グラム陰性菌のみ)である。

薬剤耐性調査実施体制

現在、都道府県にある家畜保健衛生所の協力により、全国的な JVARM ネットワークが構築されている。まず、野外流行株については、家畜保健衛生所が病畜から菌株の分離・同定を行い、動物医薬品検査所が MIC の測定を行っている(図 3)。一方、健康家畜由来の食品媒介性病原細菌及び指標細菌については、家畜保健衛生所が対象家畜の糞便から菌の分離・同定を行った後、MIC の測定を行い、動物医薬品検査所で、送付された成績の集計、分析等を行い、JVARM 成績として公表してきた(2000 年から 2015 年)。
一方、「と畜場及び食鳥処理場」は、糞便の集約的な採取が可能で、より食品に近いことから、欧米においても薬剤耐性菌モニタリングの検体採取場所とされている。また、食品安全委員会による「牛及び豚に使用するフルオロキノロン系抗菌性物質製剤に係る薬剤耐性菌に関する食品健康影響評価」(平成 22 年3月)においては、疫学的評価・検証に耐え得る包括的な薬剤耐性菌モニタリング体制の構築が求められた。そこで、2012 年度に「と畜場及び食鳥処理場」における健康家畜の糞便サンプリングを開始(図 2)し、農場における糞便サンプリングでの成績を比較したところ、2012 年度及び 2013 年度に分離された大腸菌及びカンピロバクターの薬剤耐性率、MIC50 及び MIC90 に大きな違いはないことが確認された。そこで、健康家畜由来の食品媒介性病原細菌及び指標細菌のモニタリングについては、2016 年度から農場における糞便サンプリングを中止し、「と畜場及び食鳥処理場」でのサンプリングに移行した。
なお、JVARM で収集した分離株については動物医薬品検査所で保存を行うとともに、薬剤耐性株の分子疫学的調査のために、遺伝学的性状の解析、薬剤耐性機構の解明等を行っている。また、抗菌性飼料添加物については、独立行政法人 消費安全技術センター(FAMIC)で分析等を実施している。JVARM で得られた成績は、毎年、動物医薬品検査所のホームページに公表されるとともに、食品安全委員会におけるリスク評価への活用やリスク管理を講じるための科学的知見として利用されている。

抗菌剤販売量調査実施体制

毎年 1 月 1 日から 12 月 31 日の各製造販売業者における抗菌剤販売量を所定の報告様式により動物医薬品検査所に提出する。集計結果は、「動物用医薬品、医薬部外品及び医療機器販売高年報」として動物医薬品検査所のウェブサイトに公表されている。(図 6)

図6 抗菌剤販売量調査実施体制

図6 抗菌剤販売量調査実施体制

JANISとの連携

2012年度より、JVARMと人医療現場での薬剤耐性菌のモニタリングであるJANISとの連携を進めており、JVARM で収集した健康家畜由来大腸菌のデータを JANIS のデータと比較可能な形式に変換し、その結果をアンチバイオグラムとして動物医薬品検査所のウェブサイトで公表している[文献 5 ]。これにより、ヒトと動物の薬剤耐性菌の動向を比較することが可能となっている。

図7 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌の第3世代セファロスポリン耐性率の比較

図7 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌の第3世代セファロスポリン耐性率の比較

ヒト由来株と肉用鶏由来株の第3世代セファロスポリン耐性率は 2011 年まで共に増加傾向にあったが、2012 年以降肉用鶏では激減した。これは一部の孵卵場における第3世代セファロスポリンの適応外使用が、JVARM の成績を関係団体に示し、第3世代セファロスポリンの適応外使用を取りやめるよう指導したことが要因と考えられる[文献 6 ]。 一方、ヒトでは、その後も増加傾向が続き、ヒトと肉用鶏では異なる傾向が認められている。

図8 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌のフルオロキノロン耐性率の比較

図8 ヒト由来大腸菌と家畜由来大腸菌のフルオロキノロン耐性率の比較

ヒト由来株では 2003 年から一貫してフルオロキノロン耐性率の増加傾向が認められる一方、家畜由来株のフルオロキノロン耐性率は豚由来株及び肉用牛由来株では 5%未満、肉用鶏由来株では 13%未満で推移し、ヒトと家畜では異なる傾向が認められた。

今後の展望

JVARM の主な課題は、1)愛玩動物における抗菌剤の慎重使用の促進にむけた愛玩動物由来細菌のモニタリング調査及びヒト用抗菌剤の愛玩動物での使用量調査の解析実施、2)全ゲノム解析による、より高度な薬剤耐性遺伝子(ARG)の調査・解析を行ないヒト分野との比較を実施、3)動物用抗菌剤の使用量を OIE が提示する統一法により算出したバイオマス重量に基づき評価を行うことの3点である。今後も JVARM で従来実施している動物分野におけるモニタリングを継続するとともに、2019 年はこれらの課題に対応した調査を進める。さらに、ワンヘルス動向調査推進のため、院内感染対策サーベイランス事業(JANIS)と全ゲノム解析データの比較等、引き続き連携を深めていく予定である。他分野と連携することにより薬剤耐性菌伝達過程の解明を進め、リスク評価やリスク管理の根拠となるデータが集積されると考えられる。