AMR(薬剤耐性)とワンヘルスの理解を深める
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人的活動による汚物は下水処理場(水再生センター)で排水基準まで処理されて環境(河川・海洋)へと放流される。ワンヘルス・アプローチに基づく環境 AMR で注視すべき対象は、処理が不十分なまま放流される環境水の中にどのような薬剤耐性菌(遺伝子)が存在し、我々の日常生活へどのように循環しリスクへと発展しうるのかを評価することにある。現状、どの程度の薬剤耐性菌(AMR bacteria: ARB)およびそれらに由来する薬剤耐性遺伝子(AMR gene: ARG)が環境へと排泄され負荷を与え続けているのかについて、定量的な報告はわずかであり、系統だった全国調査が必須であると考えられる。そこで、本邦行政として継続的な環境 AMR 調査のため、厚生労働省科学研究費課題「環境中における薬剤耐性菌及び抗微生物剤の調査法等の確立のための研究. 代表: 金森肇 H30-R02」の研究班が編成された。
1 年目(2018 年度)の成果として、次世代シークエンサーによる環境水から ARG 等の網羅的配列解読法(メタゲノム解析)を構築し(国立感染症研究所・病原体ゲノム解析研究センター)、27 自治体からご提供頂いた下水処理場・放流水サンプル(夏・ 8 月および冬・ 2 月の計 108 サンプル)のメタゲノム解析を実施した。臨床および家畜抗菌薬の ARG 配列データベースを元に、対象 ARG の解読リード数を検出した。さらに、ARG 塩基長とメタゲノム総解読リード数で標準化する FPKM: Fragments Per Kilobase of exon per Million mapped fragments 法を採用し、相対的な ARG 濃度を算出して検体間の比較解析を実施した。夏および冬においても同程度の薬剤耐性遺伝子が検出され、冬期においてやや多い傾向が見られた。サルファ剤(Sulphonamide)耐性遺伝子が冬期において有意に高く検出され(p =0.03166)、腸内細菌科細菌で広範に伝播獲得が知られている Class1 インテグロンのサルファ剤耐性遺伝子(sul1)が要因と考えられた。本研究班のメタゲノム解析法は世界的なメタゲノム解析法に準じたものであり、各国からの報告と比較する上においても重要な情報提供ができたと考えている。引き続き、自治体のご協力を仰ぎながら年 2 回(夏および冬)の全国調査を実施し、本邦の環境 AMR(Resistome)の基盤を整備していく予定である。
一方、世界的な調査として、デンマーク(The National Food Institute, DTU(WHO Collaborating Centre and European Union Reference Laboratory for Antimicrobial Resistance in Foodborne Pathogens))が中心となって WHO 支援による環境調査 Global Sewage Surveillance Project("Global Sewage Surveillance Project.")が遂行中である 9。環境 AMR だけでなくポリオウイルス等のウイルス汚染も調査対象であるため、下水処理場の“流入水”を中心に調査が行われている。第一弾の成果として、2016 年 1 - 2 月に収集された 79 サンプル(60 カ国)の下水処理場・流入水のメタゲノム解析の結果が掲載された[文献 10 ]。60 カ国の中で最も ARG 汚染が高かったのはブラジルの 4616.9 FPKM であり、アフリカ諸国の ARG 汚染度は平均 2034.3 FPKM の高値を示し、オセアニア地域(ニュージーランド、オーストラリア)が最も低値の平均 529.5 FPKM であった。アジア(日本は含まれない)はアフリカ諸国ほど高い ARG 汚染では無かったが、ARG の組成(Resistome)は非常に似通っていた(27% dissimilarity) 。ARG の FPKM および Resistome 解析から、各国の人口・経済活動や公衆衛生対策と強く相関する結果であることが浮き彫りになった。本邦は 2017 年から本計画に参画して処理前・流入水を提供しており、本邦サンプルも評価された GSSP の追加報告が待たれる。GSSP は下水処理場の流入水サンプル(未処理)であることから、上述の本邦環境 AMR 調査と同じ基準で比較解析することは難しいものの、少なくとも~100 FPKM を示す本邦の下水処理・放流水が今後のさらなる環境浄化を必要とするのかを見極める重要な定量値であると考えている。
放流水の ARG に加え、環境で生存し増殖する可能性を有す ARB の存在の特定は重要である。本厚労研究班からの成果として、東京湾沿岸の水再生センターから、臨床分離すら希少な KPC-2 産生肺炎桿菌 Klebsiella pneumoniae が分離されたこと[文献 11 ]、創傷感染症で稀に分離されるアエロモナス属が KPC-2 を保有していたこと[文献 12 ]、NDM-1 よりも広域活性を獲得した NDM-5 カルバペネマーゼを保有する大腸菌が分離されたこと等を報告しており[文献 13 ]、国内事情が少しずつ明らかになりつつある。 また、大阪・淀川流域における病院排水、下水処理場の流入・放流水、および河川水の包括的な AMR 調査が実施され報告されている。オゾン処理しなければ下水処理・放流水から多様なARBが分離されることや病院排水による環境 AMR 負荷が試算されている[文献 14 ]。海外の汚染実態と同様、本邦環境水においても少なからず ARB が分離されている実状、より広範な実態調査が好ましく、ARB のみを集中的に滅菌・減量させる手法開発も重要となってくるだろう。
これまで、院内感染事例では、実地疫学と分離菌の分子疫学解析の結果に基づいて、感染伝播や健康影響のリスク評価を行う取組が行われてきているが、上述のとおり概して環境由来の薬剤耐性菌がヒト等の健康に影響を与えていることを示す研究結果は乏しい。河川灌漑水が原因と推定される野菜への汚染[文献 15 ]や水系レクリエーションにおける曝露リスク等への評価[文献 16 ]も少しずつであるが報告されつつあるため、ある一定のリスク循環が想定されている。現時点において環境リスクを論じるための確たる基準設定が難しい状況ではあるが、環境 AMR を定量的に調査・評価すること、そして健康リスクを評価しうる研究の実施や国内外の主要文献のレビューとリスクアセスメントを通して、環境 AMR 負荷の主要因を解明し、人および動物への健康リスクへと発展しているのかを探究していくことが急務である。
※本邦の下水処理場(水再生センター)放流水のメタゲノム解析(Metagenomic DNA-Seq)については、薬剤耐性ワンヘルス動向調査年次報告書 2019 の 56 ページ 図 3 に記載されています。

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